药物如何靶向胰腺癌厚厚的疤痕组织
胰腺癌是最致命的癌症之一，只有大约八分之一的患者在诊断后五年内存活。这些令人沮丧的统计数据部分是由于大多数胰腺肿瘤周围有一层厚厚的、几乎无法穿透的纤维化壁或疤痕组织，使得药物很难接近并摧毁癌细胞。
现在，索尔克研究所的研究人员发现，一类名为 HDAC 抑制剂的抗癌药物可以通过调节成纤维细胞(构成疤痕组织壁的细胞)的激活来帮助治疗胰腺癌。
这项新研究于2023年12月6日发表在《自然通讯》上。
“事实证明，这些药物既能攻击肿瘤本身，也能攻击肿瘤周围的纤维组织。这可能是一种非常有效的治疗胰腺癌的方法，而胰腺癌通常很难治疗，”资深作者、 索尔克基因表达实验室主任、March of Dimes 分子与发育生物学主席Ronald Evans教授说。
为了应对新的胰腺肿瘤，胰腺通常会激活成纤维细胞——支持大多数器官结构的结缔细胞。当成纤维细胞从静止状态转变为活跃状态时，成纤维细胞会在癌症周围形成一层厚厚的疤痕组织。虽然这种正常的保护机制可以帮助隔离癌症并防止其扩散，但成纤维细胞也会产生信号分子，肿瘤本身会利用这些信号分子来生长。
“在大多数胰腺癌中，成纤维细胞既扮演好角色，也扮演坏角色，”该论文的资深科学家兼共同通讯作者 Michael Downes 说。“这是一把双刃剑。”
在这项新研究中，研究小组探讨了一种称为组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 抑制剂的实验类癌症药物对成纤维细胞的影响。HDAC 改变细胞内 DNA 的三维结构，使某些 DNA 片段更容易或更难被其他分子访问和读取。因此，靶向 HDAC 可以防止细胞行为发生重大改变，例如癌细胞生长失控。但这些药物如何作用于所有细胞类型尚不清楚。
在对分离细胞进行的实验中，研究人员发现 HDAC 抑制剂可阻止成纤维细胞被激活并支持肿瘤。
“使用 HDAC 抑制剂实际上做了两件事——它既降低了成纤维细胞向癌细胞发出的生长信号，又减少了成纤维细胞的实际激活和积累，”第一作者、埃文斯实验室的研究员高阳梁说。
在小鼠中，研究人员发现一种实验性 HDAC 抑制剂恩替司他 (entinostat) 既能减少胰腺肿瘤周围成纤维细胞的活化，又能减缓肿瘤生长。当研究人员分析来自胰腺癌患者的数据时，他们发现了类似的情况：患者肿瘤周围纤维组织中的 HDAC1 水平越高，他们的结果就越差。
“这与我们在细胞和小鼠中看到的结果一致，”唐斯说。“如果成纤维细胞中有更多的 HDAC 活性，结果就会更差。另一方面，如果抑制 HDAC，就会得到更好的结果。”
由于 HDAC 抑制剂的作用是阻止细胞激活某些基因程序，研究人员想知道受药物影响的哪些 DNA 片段与成纤维细胞激活最相关。他们发现了 HDAC 抑制剂阻止表达的几个基因，这表明新药可以针对这些基因来阻止成纤维细胞被激活并促进癌症生长和纤维化。
Annette Atkins 说：“过去存在一些关于针对胰腺癌靶向成纤维细胞是好事还是坏事的问题，因为人们已经证明，如果完全去除成纤维细胞，实际上会使癌症更具侵袭性。”该研究的合著者和埃文斯实验室的高级研究科学家。“但我们的结果表明，我们不必摆脱它们;我们可以这样做。” 只是限制它们的激活是有益的。”
需要做更多的工作来确定如何最好地将 HDAC 抑制剂递送到胰腺肿瘤周围的致密纤维化组织，以及如何将它们与其他癌症治疗最有效地结合起来。
该论文的其他作者包括 Tae Gyu Oh、Nasun Hah、Yu Shi、Morgan L. Truitt、Corina E. Antal、Annette R. Atkins、Yuwenbin Li、Antonio FM Pinto、Dylan C. Nelson、Gabriela Estepa、Senada Bashi、Ester Banayo、Yang Dai、Ruth T. Yu、Tony Hunter 和 Dannielle D. Engle(索尔克);加州大学圣地亚哥分校的 Hervé Tiriac;HonorHealth 斯科茨代尔的科里·弗雷泽 (Cory Fraser);转化基因组研究所的 Serina Ng、Haiyong Han 和 Daniel D. Von Hoff;和悉尼大学的克里斯托弗·里德尔(Christopher Liddle)。
这项工作得到了 Lustgarten 基金会(包括奖项 552873)、Don 和 Lorraine Freeberg 基金会、Ipsen Bioscience、英国癌症癌症研究的支持 - Lustgarten 基金会胰腺癌梦团队研究补助金 (SU2C-AACR-DT- 20-16)、Ruth L. Kirschstein 国家研究服务奖 (F32CA217033)、生命科学研究基金会奖学金、Damon Runyon 癌症研究基金会 (DRG-2244-16)、美国国立卫生研究院 (CA082683、5T32CA009370)、和威廉·伊萨科夫研究基金会。
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