科学家揭示了阿尔茨海默病的改变游戏规则的理论
尽管阿尔茨海默病(AD)影响了全世界数百万人，但由于我们对其病因和发病机制的了解根本不足，长期以来缺乏有效的治疗方法。由于缺乏将 AD 的分子起源与细胞器和细胞水平的紊乱、相关生物标志物的变化以及人群水平患病率联系起来的综合理论，阻碍了进展。尽管大多数科学家只希望尽快出现一种综合的 AD 理论，但扎比奥和佐治亚州立大学的科学家发现了足够的数据来为这种理论制定框架。
该框架的分子和细胞水平最初被概括为淀粉样蛋白降解毒性假说。与之前以淀粉样蛋白为中心的理论不同，它认为β-淀粉样肽(Aβ)通过内吞作用进入细胞，并被转运到溶酶体进行降解。然而，一些 Aβ 片段并没有完全降解，而是在溶酶体膜上形成孔，导致溶酶体蛋白酶渗入细胞质而导致细胞死亡。 淀粉样蛋白降解毒性假说最近在一篇题为“走向阿尔茨海默氏病的综合理论：链接”的科学文章中扩展到了人群水平神经毒性、β-淀粉样蛋白生物标志物和诊断的分子机制。”该文章由 Yaroslav Molkov (GSU)、Maria Zaretskaia 和 Dmitry Zaretsky (Zarbio) 撰写，发表在当前阿尔茨海默病研究期刊上。
阿尔茨海默病研究的核心悖论之一是 AD 诊断与大脑中高密度无毒淀粉样沉积物(老年斑)之间的密切相关性。密度可以通过正电子发射断层扫描 (PET) 进行测量，并且是一种已建立的 AD 生物标志物。第二个悖论涉及 AD 患者脑脊液中有毒可溶性 Aβ42(CSF-Aβ42，另一种 AD 生物标志物)浓度较低。任何可行的假设都必须解释这些现象，手稿就是这么做的。
根据淀粉样蛋白降解毒性假说，细胞毒性取决于细胞对可溶性 Aβ 的摄取，而不是淀粉样蛋白聚集体的存在。细胞损伤的累积决定了 AD 诊断的概率。此外，作者认为，由于 Aβ 浓度低，自发的细胞外种子形成是不可能的。相比之下，内吞的 Aβ 被浓缩并储存在溶酶体内，形成聚集种子。聚集种子不能被消化，当被胞吐时，会长成老年斑。因此，为了聚集，Aβ需要首先被脑细胞摄取。 Aβ 毒性和聚集对同一过程(Aβ 的细胞摄取)的依赖性解决了这两个悖论。
为了测试其结论的有效性，研究人员使用了阿尔茨海默病神经影像倡议 (ADNI) 数据库，这是有关淀粉样蛋白生物标志物的最全面的数据集。形式化所描述概念的模型以 95% 的置信度再现了临床数据，为淀粉样蛋白降解毒性假说提供了强有力的支持。值得注意的是，细胞淀粉样蛋白摄取率的自然限制解释了两种淀粉样蛋白生物标志物在人群中的特征分布。
“据我们所知，这是对为什么淀粉样蛋白生物标志物在 AD 诊断中提供信息的第一个机制解释，尽管它们与该疾病的病理生理学间接相关。重要的是，淀粉样蛋白降解毒性假说不仅解决了长期存在的悖论，而且提供了一个全面的框架，使我们能够提出新的病理生理学相关生物标志物来诊断甚至预测 AD，”Zarbio 创始人 Dmitry Zaretsky 说道。 “我们的下一个目标是利用所提出的框架来确定与 AD 病理生理学科学相关的药理学靶点。”
扎比奥和佐治亚州立大学的突破性发现为理解 AD 迈出了有希望的一步。他们可以为这种使人衰弱的疾病采取更有效的治疗和预防措施铺平道路。
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