一种新方法可以解决脓肿分枝杆菌的抗生素耐药性问题
圣裘德儿童研究医院的科学家正在解决脓肿分枝杆菌 (Mab) 抗生素耐药性问题。这种天然的抗生素抗性病原体变得越来越普遍，凸显了对新疗法的迫切需要。为了解决这个问题，科学家们设计了新版本的壮观霉素药物，以克服外排(驱动耐药性的主要机制)。这项工作今天发表在《国家科学院院刊》上。
单克隆抗体感染越来越多地出现在医疗机构中。此类感染对于肺功能受损(例如囊性纤维化)或免疫受损(例如儿童癌症)的患者可能是危险的。这些感染需要长期抗生素治疗，可能会导致不良结果。由于有效的治疗选择很少且药物开发渠道有限，单克隆抗体和其他类似病原体的出现对公共健康构成了日益严重的威胁。
“我们化学家正在与病原体进行一场竞赛。我们制造了更强的抗生素，病原体的耐药性更强，”通讯作者、圣裘德化学生物学和治疗学系的理查德·李博士说。
St. Jude 的科学家对天然存在的抗生素大观霉素进行了改造，创造出类似物，类似但结构不同的 N-乙烯连接氨甲基大观霉素 (eAmSPC)。这些合成的 eAmSPC 对抗 Mab 的效力比标准大观霉素强 64 倍。
“通过基于结构的药物设计重新设计分子，我们和我们的合作者已经调整了抗生素以提高其活性，”李补充道。
克服外排以制造更有效的抗生素
通过他们的工作，科学家们揭示了 eAmSPC 更有效的作用机制：它们规避外流。外排是细胞用来清除药物的过程(想象一下从被淹没的地下室抽水)，也是细胞对治疗产生抵抗力的重要机制。
eAmSPC 的 N-乙烯键结构在化合物如何避免外流方面发挥着关键作用，这表明较长的键会改变化合物从细胞中泵出的方式。这最终将平衡转向细胞内更高浓度的 eAmSPC，从而增强抗菌功效。
“在过去的二十年里，我们看到由像 Mab 这样的非结核分枝杆菌引起的感染数量大幅增加，”共同第一作者、圣裘德生物医学科学研究生院药学博士格雷戈里·菲尔普斯 (Gregory Phelps ) 说。“我们从这种天然存在的抗生素开始，通过修改，我们对这种临床相关病原体变得更加有效。”
研究人员还发现，eAmSPC 与用于治疗 Mab 的各类抗生素配合良好，并保留其对抗其他分枝杆菌菌株的活性。总的来说，这项工作表明 eAmSPC 应该进一步研究和开发，因为一旦耐受性和安全性问题得到解决，这些化合物可能成为下一代疗法。
“出于多种经济原因，吸引制药公司开发新抗生素具有挑战性，”菲尔普斯说。“如果我们能够增强针对这种难以治疗的细菌的药物管道，我们就有可能为像圣裘德医院这样的患者带来改变，他们越来越面临着有限或没有治疗选择的情况。”
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