蛋白质如何抵抗细菌
人类免疫系统不断地抵御各种入侵者——这一壮举需要多样化的细胞部队和分子武器。尽管人们对免疫防御细胞及其采用的策略已经了解很多，但许多分子细节仍然难以捉摸。现在，由马克斯德尔布吕克中心实验室负责人 Oliver Daumke 教授领导的研究小组已经成功解开了 GBP1 的主要激活机制，GBP1 是一种在对抗某些细菌中发挥关键作用的蛋白质。他们在《The EMBO Journal》上报道了这种蛋白质如何采用一种特殊的构象，使其能够包裹入侵者，从而中和它们。“这些发现有助于我们更好地了解人体的免疫防御能力，并且在未来可能使我们能够以更有针对性的方式刺激它们，”Daumke 说。
破坏性的蛋白质外壳
GBP1 是鸟苷酸结合蛋白 1 的缩写，由人体细胞响应感染而产生。它与细胞内的核苷酸和化学能量载体 GTP 特异性结合，协调防御沙门氏菌和志贺氏菌等细菌病原体。在某些情况下，这些可能会导致严重腹泻。GBP1 不仅特异性激活免疫防御，还在有害入侵者周围形成蛋白质外壳。这会破坏细菌的细胞膜，使细菌变得脆弱并阻止它们繁殖。科学家们已经了解了这种防御策略，但其工作原理的细节仍不清楚，GBP1 蛋白中负责激活其的中心分子开关也是如此。
研究小组使用高分辨率冷冻电子显微镜来研究该机制的每一步，这使他们能够可视化蛋白质的三维结构。“英镑 1 最初作为一个单一的构建块存在。当它被激活时，它会像瑞士军刀一样折叠起来，”该论文的第一作者、Daumke 实验室的博士生 Marius Weismehl 解释道。
“然后，数千个未折叠的蛋白质组装成圆盘，这些圆盘又堆叠成管状结构，”韦斯梅尔继续说道。“这些管子最终附着在细菌膜上，在那里它们重新形成并像外套一样包裹住细菌膜。” 通过这种方式，GBP1 蛋白可以中和入侵者。该研究的主要目的是揭示这些大型蛋白质结构如何构建的细节。Misha Kudryashev 教授说：“我们的显微镜数据令人印象深刻地展示了 GBP1 蛋白如何像别针一样粘附在膜表面，并通过它们的头部连接在一起。” 他补充说，这些新发现是阐明 GBP1 机制功能的关键进展。
“我们已经确定了一个分子杠杆，它在激活的第一步中发挥着关键作用，”韦斯梅尔说。该蛋白质利用 GTP 中储存的能量来控制该杠杆并激活自身。这种机制允许蛋白质改变其形状，以便它可以与其他二聚体结合并在细菌周围形成稳定的蛋白质外壳。研究人员通过专门改变蛋白质中的某些位点获得了这些见解，从而揭示了它们所执行的不同功能。
Daumke 总结道：“我们的结果首次揭示了 GBP1 的复杂激活机制，该机制导致病原体被抗菌蛋白外壳包裹。” Weismehl 表示，未来将有可能研究 GBP1 蛋白组装体如何与免疫反应中的其他参与者相互作用，从而触发下游信号级联。研究小组乐观地认为，这种关于人体免疫系统的基础知识将有助于更好地了解细菌传染病，并为专门增强感染期间免疫反应的新疗法提供信息。
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