新药揭示了克服蛋白质降解剂耐药性的关键机制
蛋白质降解剂是一种新的药物发现方法，有望解决以前认为无法治愈的疾病。与阻断特定蛋白质功能的传统药物不同，降解剂改变细胞的自然降解过程，从而可以去除与疾病相关的蛋白质。然而，对这些降解剂的抵抗仍然是一个未解决的问题。巴塞罗那 IRB 的Cristina Mayor-Ruiz 博士和Antoni Riera 博士最近领导的一项研究在理解和对抗这些创新药物的耐药性方面取得了重大进展。
克服耐药性：癌症治疗中的持续挑战
对癌症治疗产生耐药性是有效治疗该疾病的重大障碍。由于癌细胞快速繁殖，随着时间的推移，它们会适应并对药物产生耐药性，从而导致治疗无效。这个问题对于蛋白质降解剂来说尤其成问题，蛋白质降解剂显示出巨大的前景，但也容易受到耐药性的影响。
在他们的研究中，研究人员使用迄今为止已知的对蛋白质降解剂最具抵抗力的细胞模型来应对这一挑战。他们的主要目标是找到一种能够特异性靶向并消除这些耐药细胞的药物。
经过广泛的化学筛选和优化过程，研究小组发现了一种名为RBS-10的药物，它可以选择性地去除耐药细胞，从而成为解决这一紧迫问题的有希望的解决方案。
NQO1：耐药细胞中的一个可操作的漏洞
为了更好地了解 RBS-10 如何发挥其作用，研究人员深入研究了其作用机制。利用化学蛋白质组学，他们确定 NQO1 酶是 RBS-10 的主要靶标。有趣的是，耐药细胞模型显示 NQO1 表达显着增加。通过蛋白质组学、代谢组学和遗传方法的进一步分析揭示了有趣的信息：RBS-10 充当前药。这意味着它只有在耐药细胞中被 NQO1 代谢后才会被激活。
“在这个项目中，我们感觉自己像‘分子侦探’，利用一系列化学生物学方法来发现 RBS-10 作为前药。我们的发现不仅为 RBS-10 的作用机制提供了有价值的分子见解，而且也对未来疗法的开发具有潜在影响，” Mayor-Ruiz 博士评论道。
将研究结果转化为临床应用
随着蛋白质降解剂不断向临床应用迈进，了解耐药机制至关重要。“重要的是，像 RBS-10 一样处于临床前和临床阶段的药物可能是解决临床环境中蛋白质降解剂耐药性的关键，” Riera 博士 总结道。
这项工作的第一作者是 Barbara Barbosa、Aikaterini Sfyaki 和 Sergi Rafael，是持续对抗蛋白质降解剂耐药性的一个重要里程碑。随着 NQO1 被确定为有用的参与者，科学界距离开发创新策略以对抗耐药性和提高癌症治疗的有效性又近了一步。
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