铁限制使造血干细胞保持年轻
随着年龄的增长，我们的造血(造血)干细胞 (HSC) 产生新红细胞、白细胞和其他重要血液成分的能力下降，从而导致慢性炎症并加速发作血癌和退行性疾病。阿尔伯特·爱因斯坦医学院和国家癌症研究所指定的蒙特菲奥里·爱因斯坦综合癌症中心(MECCC)的研究人员发现，通过降低这些成体干细胞中的铁含量，可以预防甚至逆转 HSC 功能衰竭。研究结果于 3 月 7 日发表在《细胞干细胞》杂志的印刷版上 。
“我们已经证明，HSC 功能的下降并非不可避免，而且似乎是可逆的，”该研究的资深作者、共同通讯作者Britta Will 博士说。，肿瘤学、医学、细胞生物学副教授，爱因斯坦癌症研究贝尔弗学者，以及 MECCC 干细胞和癌症生物学项目的联合负责人。“通过使用临床可用的药物降低细胞内的铁水平，我们能够恢复年老小鼠的年轻 HSC 库。这种简单的治疗策略有望减缓与衰老相关的疾病以及慢性炎症性疾病和血癌。”
铁在血液干细胞中的意想不到的作用
这项研究可以追溯到 2018 年，当时 Will 博士及其同事观察到，艾曲波帕(一种用于提高血小板血细胞水平的药物)也会刺激 HSC 的活性。当时，研究人员发现这种改善的发生是因为艾曲波帕从 HSC 中去除或螯合了铁。他们的新研究表明，造血干细胞内的铁含量决定了细胞的命运和功能。
在对造血干细胞进行分析后，研究人员发现，细胞内过量的铁会激活造血干细胞内的炎症，并将其推向休眠状态——在这种状态下，细胞的功能大幅减慢，类似于动物的冬眠。休眠限制了造血干细胞复制更多自身以及产生足够数量的高质量血细胞的能力。相反，当需要更多血液成分时，铁含量有限的造血干细胞很容易繁殖并有效做出反应。
“所以基本上，铁的限制控制和保护干细胞的再生能力——它们分裂和分化为血细胞的能力，”该论文的共同通讯作者 Yun- Ruei Kao 博士说。爱因斯坦肿瘤学和医学研究助理教授。
铁限制通过什么机制维持 HSC 健康?在涉及幼年小鼠的研究中，研究人员发现，低铁会触发造血干细胞中的分子反应，暂时增加脂肪酸代谢，从而加强造血干细胞在幼年动物中增殖后的遗传程序。相比之下，老年小鼠的 HSC 中铁含量增加，从而抑制了这一新发现的脂肪酸代谢途径的激活。
研究人员接下来研究了从造血干细胞中去除铁是否会改善年老小鼠的血细胞生成。为了降低 HSC 中的铁水平，研究小组每天给年老小鼠注射铁螯合剂去铁胺，持续 14 天。与对照组相比，暴露于铁螯合的老化造血干细胞在移植到其他小鼠体内后产生了明显更多的血细胞。更长期的铁螯合剂具有更明显的效果：当 6 个月大(中年)的小鼠再服用铁螯合剂 13 个月(一直到老年)时，动物的 HSC 表现出高达 10-与对照组相比，再生能力成倍增加。
衰老和铁摄入量
由于衰老与全身性缺铁广泛相关，因此医生经常建议老年人服用铁补充剂或多吃富含铁的食物。这种补充铁可以降低缺铁性贫血的风险，缺铁性贫血是许多健康问题的根源。威尔博士说，这些建议仍然有效。她指出，铁代谢在衰老过程中会恶化，导致某些器官缺铁，而其他器官铁负荷增加，包括许多造血干细胞所在的骨髓。
“我们研究的关键发现——螯合剂通过中和 HSC 内的铁负荷，可能使 HSC 能够在老年时保持健康——具有潜在的重要意义，”Will 博士说。“据我们所知，这是首次通过非侵入性策略成功地使干细胞恢复活力。但与所有实验策略一样，它需要在临床环境中进行评估，以确保其安全有效。”
Will博士目前正在从多个角度探索HSC和铁：如何在衰老过程中安全地限制HSC中的铁;限制造血干细胞内的铁水平是否可以防止其与衰老相关的造血干细胞转化为癌性造血干细胞;以及其他成体干细胞(例如肠道中的干细胞)在多大程度上依赖铁限制来可靠地再生组织和器官。
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