揭示FOXO1在内皮细胞血管发育和转录动力学中的作用
人体血管系统是一个复杂的血管网络，在维持健康方面发挥着至关重要的作用。了解血管发育的分子机制对于解决与年龄相关的疾病非常重要。Forkhead box O (FOXO1) 转录因子在衰老、细胞代谢和细胞凋亡相关过程中至关重要。尽管 FOXO1 具有重要意义，但其在内皮细胞 (EC) 基因组中的综合调控尚未得到研究。
2024年2月发表在《iScience》上的一篇新论文中，熊本大学的研究团队采用包括新一代测序在内的先进技术，全面分析了强效血管内皮生长因子(VEGF)刺激的血管内皮细胞，并进行了综合分析。这使得研究小组能够观察 FOXO1 细胞定位的连续变化，为了解其在长时间 VEGF 刺激过程中的动态作用提供独特的见解。该论文的通讯作者 Takashi Minami 教授解释说：“我们发现了 FOXO1 的细胞类型特异性功能，揭示了它在原代培养内皮细胞中 VEGF 介导的 Tip 细胞定义中的作用。我们的研究探索了理解 FOXO1 功能的新途径。在细胞过程中，提供对血管生物学的见解。”
研究人员通过研究 FOXO1 在 EC 中的作用，研究 FOXO1 在 VEGF 诱导的血管重塑过程中如何影响基因活性，重点关注血管发育。为了了解这一点，研究小组使用了小鼠视网膜组织的免疫染色技术和人类 EC 的球体检测技术。他们观察到 FOXO1 在 Tip 细胞中的定位，这对于血管萌芽至关重要。该研究还研究了 VEGF 治疗和化学抑制剂作用下的 FOXO1 动态，以了解各种信号通路在此过程中的参与。
此外，利用先进的基因组分析，研究人员发现了参与血管成熟的 FOXO1 调节基因。该研究的独特方法包括 ChIP-seq 和 RNA-seq 分析，深入了解 FOXO1 与特定基因区域的直接结合。Minami 教授说：“认识到了解萌芽成熟过程中尖端细胞与茎细胞定义的控制机制以及 FOXO1 活性在 VEGF 介导的血管重塑中的作用的迫切需要，我们开展了一项研究，通过单-评估 FOXO1 调节基因VEGF 处理的 EC 中的细胞 RNA-seq 和 Chip-seq 分析。”
研究人员重点关注控制尖端-茎决定的转录系统。长时间的 VEGF 刺激下，FOXO1 经历了显着的易位到细胞核，特别是在 Tip 细胞中，这是血管分支的关键阶段。这种激活状态会触发决定 Tip 细胞命运的基因表达。同时，FOXO1 抑制茎细胞中负责细胞增殖的 NOTCH 信号传导。重要的是，NOTCH 信号传导会相互阻碍 FOXO 信号传导，从而阻止茎细胞采用 Tip 细胞特征。FOXO1 显示出与内皮细胞独特的结合，即独特的 Tip 细胞富集基因。该研究还确定了 VEGF 响应性 Tip 细胞基因(ESM1和ANGPT2)的新增强子区域。
总之，这些发现揭示了 FOXO1 在血管形成过程中 EC 中的关键作用，特别是在 VEGF 诱导的血管生成过程中。尖端细胞引导血管分支的方向，而茎细胞则支持新兴血管的生长。这一发现不仅加深了我们对血管重塑的理解，而且强调了FOXO1的细胞特异性功能。
此外，它们还提供了对与衰老相关的血管健康下降的全面了解，并为探索对抗转移性癌症和复发性心血管疾病等血管疾病的新机制铺平了道路。这项研究提供了增强老龄化人口整体健康的潜力以及未来管理疾病的方法，被证明是血管生物学领域的一项重大成就。
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