新的计算策略提高了药物设计者靶向膜内蛋白质的能力
由于细胞膜具有挑战性的生化特性，药物开发人员长期以来一直很难击中嵌入细胞膜内的靶点。现在，斯克里普斯研究中心的化学家已经展示了新的定制设计的蛋白质，可以有效地达到这些“膜内”目标。
在 2024 年 3 月 13 日发表在《自然化学生物学》上的研究中，研究人员使用了一种独特的基于计算机的方法来设计针对促红细胞生成素 (EPO) 受体跨膜区域的新型蛋白质，该受体控制红细胞的生成，并可以患上癌症。除了这些新的 EPO 靶向分子之外，该研究还产生了通用计算过程或“工作流程”，用于简化针对膜内靶标的蛋白质的灵活定制设计。
研究人员现在正在利用他们的方法开发针对多种疾病的潜在新膜内靶向治疗方法。
“这项工作为细胞膜内靶点的调节开辟了许多新的可能性，包括治疗应用和理解整个细胞生物学的信号机制，”该研究的共同通讯作者、综合系助理教授 Marco Mravic 博士说。斯克里普斯研究中心的结构和计算生物学。
该研究的其他共同通讯作者是耶鲁大学医学院的 Daniel DiMaio 博士;以及加州大学旧金山药学院的 William DeGrado 博士，Mravic 曾是该学院的博士生。
“合成生物学的一个主要目标是设计具有生物活性的蛋白质——在这里，我们报告了一种小蛋白质的设计和测试，这种小蛋白质专门干扰了参与血细胞生长和分化的更大蛋白质受体的活性，”迪马约说，他是遗传学、分子生物物理学和生物化学教授，耶鲁大学癌症中心副主任。 “我们通过靶向穿过细胞膜的受体片段来实现这一目标。由于许多细胞蛋白含有结构保守的跨膜片段，因此这种通用方法可能适用于许多其他蛋白质靶标，并提供了调节细胞行为的新工具。”
长期以来，击中膜内靶标一直是生物医学的一个重要目标，因为细胞中的许多蛋白质(尤其是受体蛋白)在膜内具有功能重要的结构域。这些蛋白质在健康和疾病的几乎每个领域都发挥着重要作用。
然而膜内靶标并不是普通靶标。细胞膜通常由两层紧密间隔的、与脂肪相关的“脂质”分子组成，这些分子具有防水性并具有其他独特而复杂的特性。与细胞表面或内部的水区相比，这使得膜内空间成为药物设计者更难的目标。
“针对膜内这个空间的药物很少有成功的例子，”姆拉维奇说。
这些少数的成功，包括低血小板疾病和囊性纤维化的治疗，都来自于对大型化合物库的盲目筛选，或来自已知与细胞膜内的伙伴蛋白相互作用的蛋白质的密切模拟。相比之下，Mravic 和同事着手设计全新的蛋白质(称为肽的小蛋白质)，以新的、多样化的方式击中膜内蛋白质目标。为此，他们必须扩展计算方法的前沿，将膜中已知蛋白质与蛋白质相互作用的“数据挖掘”与传统的基于物理学的蛋白质相互作用预测结合起来。
最终，Mravic 和他的同事设计了第一个以自然界中未见的新方式结合 EPO 受体跨膜部分的蛋白质。研究小组表明，与之前的方法相比，这些蛋白质非常特异且有效地阻断受体的功能。
研究结果可能对寻求抑制 EPO 受体新方法的研究人员最感兴趣，肿瘤细胞通常会异常激活 EPO 受体以维持其生长和存活。但对于 Mravic 和他的同事来说，这项研究首先证明了一种新的、更灵活的膜内靶向方法的原理证明。
“我们打算利用这种方法来靶向多个生物过程和疾病领域的膜蛋白，包括癌症、免疫紊乱和疼痛，”Mravic 说。
他还预计他为该项目设计的计算工作流程将成为膜靶向药物设计的通用加速器。
“以前，这个过程基本上是两个人在黑暗的房间里看着电脑屏幕说，‘是的，我认为这看起来比那更好，’”姆拉维奇说。 “现在，我们已经在计算机中实现了许多分子设计过程和决策的自动化。更加模块化、灵活和精简使得该方法能够更广泛地被更多的科学家所使用。”
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