临床试验表明CRIPSR基因编辑可改善遗传性失明患者的视力
一项开创性的 CRISPR 基因编辑临床试验的结果显示，该疗法对 14 名患有遗传性失明的患者安全有效，并且使 11 名接受治疗的参与者的病情得到了显著改善。这项名为 BRILLIANCE 的 1/2 期试验由首席研究员、麻省眼耳医院的医学博士 Eric Pierce领导，该医院隶属于麻省总医院布莱根医疗系统，由 Editas Medicine, Inc. 赞助。研究结果于 5 月 6 日发表在《新英格兰医学杂志》上。
“这项研究表明，CRISPR 基因疗法治疗遗传性视力丧失值得继续进行研究和临床试验，”麻省眼耳医院和哈佛医学院眼科基因组学研究所和伯曼-冈德视网膜变性研究实验室主任皮尔斯说。“虽然还需要更多研究来确定谁可能受益最多，但我们认为早期结果很有希望。听到几位参与者说他们终于能看到盘子里的食物时是多么激动——这是一件大事。这些人无法看清视力表上的任何线条，也没有治疗选择，这是大多数患有遗传性视网膜疾病的人的不幸现实。”
所有 14 名试验参与者，包括 12 名成年人(年龄在 17 至 63 岁之间)和两名儿童(年龄在 10 岁和 14 岁之间)，出生时均患有莱伯先天性黑蒙 (LCA)，该病是由中心体蛋白 290 ( CEP290 ) 基因突变引起的。他们通过专门的外科手术，在一只眼睛中注射了 CRISPR/Cas9 基因组编辑药物 EDIT-101。这项试验包括了第一位直接在体内接受基于 CRISPR 的试验药物的患者，主要关注安全性，其次是疗效分析。
没有报告任何严重的治疗或手术相关不良事件，也没有剂量限制性毒性。为了评估疗效，研究人员研究了四个指标：最佳矫正视力 (BCVA);暗适应全视野刺激测试 (FST)、视觉功能导航 (VNC，以参与者完成的迷宫为衡量标准) 和视觉相关生活质量。
11 名参与者在至少一项结果中表现出改善，而 6 名参与者在两项或多项结果中表现出改善。4 名参与者的 BCVA 有临床意义的改善。6 名参与者的视锥细胞介导视力有显著改善(FST 表明)，其中 5 名参与者在另外三项结果中的至少一项中表现出改善。视锥细胞用于日间和中央视觉。
Editas Medicine 首席医疗官 Baisong Mei 医学博士表示：“BRILLIANCE 试验的结果为开发治疗遗传性视网膜疾病的新型创新药物提供了概念验证和重要经验。我们已经证明，我们可以安全地将基于 CRISPR 的基因编辑疗法递送至视网膜，并取得具有临床意义的结果。”
此类研究显示了基因疗法在治疗无法治愈的疾病方面的前景。麻省总医院布莱根基因和细胞治疗研究所正在帮助将研究人员的科学发现转化为首次人体临床试验，并最终为患者带来改变人生的治疗。
探索 CRISPR 作为遗传性视网膜疾病的治疗方法
CEP290基因突变是导致生命最初十年内遗传性失明的主要原因。这种突变会导致视网膜中的视杆细胞和视锥细胞功能失常，一段时间后会导致不可逆转的视力丧失。皮尔斯将其比作发动机的一小部分发生故障，最终导致整个发动机失灵。
CRISPR-Cas9 是一种基因编辑工具包，它充当 GPS 引导剪刀，可剪掉突变基因组的一部分，留下功能性基因。对于遗传性失明，目标是将 CRISPR 注射到眼睛的视网膜，以恢复产生负责感光细胞的基因和蛋白质的能力。
CEP290基因比传统的腺相关病毒 (AAV) 载体基因疗法(包括一种 FDA 批准用于治疗另一种遗传性视力丧失的疗法)所能容纳的基因要大。基因组编辑公司 Editas Medicine 于 2014 年开始探索如何应对CEP290突变，并进行了临床前研究，以确定 CRISPR-Cas9 等基因编辑方法是否可行，以针对这些较大的基因突变。这项工作促成了 BRILLIANCE 试验，该试验于 2019 年中期开始。
第一位在体内接受 CRISPR 治疗的患者是在俄勒冈健康与科学大学 (OHSU) 凯西眼科研究所接受的，由医学博士、哲学博士 Mark Pennesi 领导。
“这项试验表明，CRISPR 基因编辑在治疗遗传性视网膜退化方面具有令人兴奋的潜力，”Pennesi 说道。“对于医生来说，没有什么比听到患者描述治疗后视力如何改善更令人欣慰的了。我们的一名试验参与者分享了几个例子，包括能够找到放错地方的手机，以及通过看到咖啡机上的小灯知道咖啡机正在工作。虽然这些任务对于视力正常的人来说可能微不足道，但这种改善可以对视力低下者的生活质量产生巨大影响。”
第二名患者于 2020 年 9 月在马萨诸塞州眼耳医院接受治疗，此前 COVID-19 疫情导致治疗延误。其他参与者在其他三个试验地点接受治疗：巴斯康帕尔默眼科研究所、WK 凯洛格眼科中心以及费城儿童医院 (CHOP) 和宾夕法尼亚大学医院的 Scheie 眼科研究所。两名成人接受了低剂量治疗，五名成人接受了中剂量治疗，另外五名成人接受了高剂量治疗。两名儿童在托马斯·S·阿莱曼 (Tomas S. Aleman) 医学博士的领导下在 CHOP接受了中剂量治疗。
“我们的患者是第一批接受基因编辑治疗的先天性失明儿童，这显著改善了他们的日间视力。我们希望这项研究将为治疗患有类似疾病的年幼儿童并进一步改善视力铺平道路，”Aleman 说道，他是宾夕法尼亚大学医学院 Scheie 眼科研究所的 Irene Heinz-Given 和 John LaPorte 眼科研究教授，也是 CHOP 的儿科眼科医生，担任现场首席研究员和研究合著者。“这项试验代表了遗传病治疗的一个里程碑，特别是遗传性失明，当传统的基因疗法(如基因增强)不是一种选择时，它提供了一种重要的替代治疗方法。”
参与者每三个月接受一次监测，为期一年，之后的两年以较低的频率进行跟踪。在访问期间，他们将接受一系列血清和视力测试，以检查安全性和有效性结果指标。
2022 年 11 月，Editas 暂停了 BRILLIANCE 试验的招募。Pierce 及其同事正在探索与其他商业伙伴合作开展更多试验，与 Editas 合作。研究人员希望未来的研究可以检验理想的剂量，治疗效果是否在某些年龄组(例如年轻患者)中更为明显，并包括精细的终点以衡量改善视锥功能对日常生活活动的影响。
版权声明：本文由用户上传，如有侵权请联系删除！