发现改善癌症治疗的关键
小蛋白泛素参与了我们体内几乎所有的细胞过程：它协调绝大多数蛋白质的稳定性和功能。当它与其他蛋白质结合时，这些蛋白质通常会被释放并降解。然而，这种标记也可以被特殊的酶逆转。例如，酶 28 已知可以稳定对细胞生长和分裂很重要的蛋白质——这些蛋白质也可以在癌症生长中发挥重要作用。
为了降低这些蛋白质的稳定性，从而抑制癌症生长，人们开发出了 28 抑制剂。这些抑制剂构成了目前正在开发的许多抗癌药物的基础，它们通过阻断 28 酶来破坏细胞分裂。问题是，它们通常不仅作用于 28，还作用于 25，后者是一种密切相关的酶，可将泛素与其他蛋白质区分开来，被认为是免疫系统的关键蛋白质。因此，由于可预见的副作用(从胃肠道问题到神经损伤甚至自身免疫性疾病)，将 28 抑制剂进一步开发为可用于临床的治疗剂非常困难。
两种酶混淆的风险
维尔茨堡大学 (JMU) 的研究人员现已发现，为什么抑制剂不仅针对 28，还针对 25：“显然，28 和 25 之间很容易混淆”，维尔茨堡鲁道夫·维尔乔中心结构生物学主席兼研究和青年科学家副总裁 Caroline Kisker 解释道。“我们已经能够证明这两种酶在许多领域非常相似甚至相同，包括抑制剂起作用的确切位置。”
作为研究的一部分，这位生物化学家的团队使用 X 射线晶体学分析了 28 与三种抑制剂“AZ1”、“Vismodegib”和“FT206”的组合结构，从而确定了空间结合位点。对 25 进行的进一步生化实验表明，抑制剂与 28 和 25 的结合位点相同。“因此，抑制剂无法区分它们的结合位置”，Kisker 说。“这解释了非特异性效应。”
这一发现为精准抑制剂的开发铺平了道路
新的科学发现为寻找副作用更少、特异性更强的药物提供了重要基础。开发这些药物是维尔茨堡研究人员的下一个主要目标。“我们的结构生物学数据使我们能够修改现有的抑制剂，使它们只对 25 或 28 起作用”，Kisker 说。“我们还想寻找与不太相似的酶位点结合的抑制剂。这将使这些分子具有更高的靶向精度。”
该研究由德国研究基金会(DFG)资助。
维尔茨堡鲁道夫·维尔肖中心
鲁道夫·维尔肖综合和转化成像中心 (RVZ) 是一个跨学科研究中心，专注于可视化基本生命过程——从亚纳米到宏观尺度。作为维尔茨堡大学的中央机构，该中心目前拥有 13 个转化研究小组和约 100 名研究人员，研究健康和疾病的分子原因。
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